Il Dr. Gregory House (Hugh Laurie) è sgarbato e solitario, non prova fiducia verso nessuno e tende ad allontanare chiunque provi a fare parte della sua vita; ma è anche un medico geniale, dotato di un'intelligenza deduttiva che fonde conoscenza medica ed analisi razionale - e cinica - della realtà. Dieci anni prima l'inizio degli eventi narrati ha avuto un infarto ad un vaso sanguigno della gamba destra, così da quel momento si serve di un bastone per camminare e diventa dipendente dagli antidolorifici.Un personaggio ispirato dai tratti letterari di Sherlock Holmes, in una serie medicale che di fatto si unisce al più classico giallo investigativo, dove gli antagonisti principali sono il caso clinico e la menzogna.