Dopo essersi sposati contro la volontà dei genitori, i cugini José Arcadio Buendía e Úrsula Iguarán lasciano il loro villaggio e intraprendono un lungo viaggio alla ricerca di una nuova casa. Il loro percorso in compagnia di amici e avventurieri culmina con la fondazione di una cittadina utopica sulle rive di un fiume dal letto di pietre preistoriche che battezzeranno Macondo. A segnare il futuro di questo mitico luogo saranno diverse generazioni della stirpe dei Buendía, tormentate dalla follia, da amori impossibili, da una guerra sanguinosa e assurda e dalla paura di una terribile maledizione che li condanna, senza speranza, a cent'anni di solitudine.