Michael Scofield, un brillante ingegnere strutturale, si fa incarcerare volontariamente nel penitenziario di Fox River per salvare suo fratello Lincoln Burrows, condannato a morte per un omicidio che sostiene di non aver commesso. All'interno della prigione, Michael elabora un complesso piano di fuga, affrontando numerose sfide e alleandosi con altri detenuti per tentare l'evasione prima dell'esecuzione di Lincoln.