Basato sull'omonimo libro di Robert Graysmith, Zodiac racconta del famigerato serial killer che ha infestato San Francisco negli anni '70. Lasciando una serie di indizi e lettere sconcertanti sulle sue tracce, non è mai stato catturato ufficialmente e ha lasciato numerose vittime sulla sua scia. Un assassino senza un'identità nota, questa è la storia di quella che è ormai una famigerata leggenda e che, ancora oggi, rimane uno dei più famigerati crimini irrisolti di San Francisco.
Il film racconta la storia della caccia all'uomo del Killer dello Zodiaco, un assassino seriale che terrorizzò la Baia di San Francisco tra la fine degli anni '60 e l'inizio degli anni '70, deridendo la polizia con lettere, abiti macchiati di sangue e messaggi cifrati inviati ai giornali. Il caso rimane uno dei più famosi crimini irrisolti degli Stati Uniti. Fincher, Vanderbilt e il produttore Bradley J. Fischer hanno trascorso 18 mesi a condurre le proprie indagini e ricerche sugli omicidi dello Zodiaco. Fincher ha utilizzato la Thomson Viper FilmStream Camera digitale per fotografare la maggior parte del film, mentre per le sequenze degli omicidi al rallentatore ha utilizzato le tradizionali macchine da presa ad alta velocità.
Zodiac è stato distribuito da Paramount Pictures in Nord America e da Warner Bros. Pictures nei mercati internazionali il 2 marzo 2007 e ha ricevuto recensioni per lo più positive, con elogi per la scrittura, la regia, la recitazione e l'accuratezza storica. Il film è stato candidato a diversi premi, tra cui il Saturn Award per il miglior film d'azione, avventura o thriller. Ha incassato oltre 84,7 milioni di dollari in tutto il mondo con un budget di produzione di 65 milioni di dollari. In un sondaggio di critica del 2016 condotto dalla BBC, Zodiac è stato votato come il 12° film più bello del 21° secolo.
Il 4 luglio 1969, uno sconosciuto aggredisce Darlene Ferrin e Mike Mageau con una pistola in un vicolo degli innamorati a Vallejo, in California. Solo Mike sopravvive.
Un mese dopo, il San Francisco Chronicle riceve delle lettere criptate scritte dall'assassino che si fa chiamare "Zodiac" e che minaccia di uccidere una dozzina di persone se non verrà pubblicato il messaggio in codice contenente la sua identità. Il vignettista politico Robert Graysmith, che indovina correttamente che la sua identità non è contenuta nel messaggio, non viene preso sul serio dal giornalista di cronaca nera Paul Avery o dai redattori e viene escluso dai primi dettagli sugli omicidi. Quando il giornale pubblica le lettere, una coppia di coniugi ne decifra una. A settembre, l'assassino accoltella lo studente di legge Bryan Hartnell e Cecelia Shepard al lago Berryessa nella contea di Napa; Cecelia muore due giorni dopo.
In ufficio, Avery prende in giro Graysmith prima di discutere delle lettere in codice. Graysmith interpreta la lettera, cosa che Avery trova utile, e inizia a condividere le informazioni. Una delle intuizioni di Graysmith sulle lettere è che il riferimento di Zodiac all'uomo come "l'animale più pericoloso di tutti" è un riferimento al film "Il gioco più pericoloso", che vede protagonista il malvagio Conte Zaroff, un uomo che caccia prede umane vive.
Due settimane dopo, il tassista Paul Stine viene ucciso con un colpo di pistola nel quartiere Presidio Heights di San Francisco. L'assassino dello Zodiaco invia al Chronicle pezzi della camicia sporca di sangue di Stine insieme a una lettera di scherno. Gli ispettori della polizia di San Francisco Dave Toschi e il suo collega Bill Armstrong vengono assegnati al caso dal capitano Marty Lee e lavorano a stretto contatto con Jack Mulanax di Vallejo e il capitano Ken Narlow di Napa. Qualcuno che sostiene di essere Zodiac continua a inviare lettere intimidatorie e parla al telefono con l'avvocato Melvin Belli in un talk show televisivo condotto da Jim Dunbar.
Nel 1971, i detective Toschi, Armstrong e Mulanax interrogano Arthur Leigh Allen, sospettato per il caso Vallejo. Notano che indossa un orologio da polso dello Zodiaco, con lo stesso logo usato dall'assassino, e Toschi sospetta fortemente di lui. Tuttavia, un esperto di calligrafia insiste sul fatto che Allen non ha scritto le lettere dello Zodiaco, anche se si dice che Allen sia ambidestro. Avery riceve una lettera che lo minaccia di morte; divenuto paranoico, ricorre a droghe e alcol. Condivide con il Dipartimento di Polizia di Riverside informazioni secondo cui l'assassino potrebbe essere stato attivo prima degli omicidi iniziali, facendo arrabbiare Toschi e Armstrong. La notorietà del caso pesa su Toschi, che non riesce a sopportare un film hollywoodiano, Dirty Harry, vagamente basato sul caso Zodiac.
Nel 1978, Avery si trasferisce al Sacramento Bee. Graysmith contatta costantemente Toschi per gli omicidi dello Zodiaco e alla fine lo impressiona per la sua conoscenza del caso. Sebbene Toschi non possa dare direttamente a Graysmith l'accesso alle prove, gli fornisce i nomi di altri dipartimenti di polizia in cui si sono verificati gli omicidi dello Zodiaco. Armstrong si trasferisce dalla divisione omicidi della polizia di San Francisco e Toschi viene retrocesso per aver presumibilmente falsificato una lettera di Zodiac.
Graysmith continua la sua indagine, di cui parla il Chronicle, e rilascia un'intervista televisiva sul libro che sta scrivendo sul caso. Inizia a ricevere telefonate con il respiro pesante. Mentre la sua ossessione si aggrava, Graysmith perde il lavoro e la moglie Melanie lo lascia, portando con sé i figli. Graysmith scopre che Allen viveva vicino a Ferrin e probabilmente la conosceva e che la sua data di nascita corrisponde a quella indicata da Zodiac quando ha parlato con una delle cameriere di Melvin Belli. Mentre le prove indiziarie sembrano indicare la sua colpevolezza, le prove fisiche, come le impronte digitali e i campioni di scrittura, non lo coinvolgono. Nel 1983, Graysmith rintraccia Allen in un negozio Ace Hardware di Vallejo, dove lavora come commesso; i due si fissano prima che Graysmith se ne vada. Otto anni dopo, dopo che il libro di Graysmith, Zodiac, è diventato un bestseller, Mike Mageau identifica Allen da una foto segnaletica della polizia.
Un epilogo testuale indica che Allen è morto prima che la polizia potesse interrogarlo e che il caso rimane aperto.