Sono passati dieci anni da quando il dottor Hannibal Lecter è fuggito dalla custodia, dieci anni da quando l'agente dell'FBI Clarice Starling lo ha interrogato in un ospedale di massima sicurezza per pazzi criminali. Il dottore è ora in libertà in Europa, perseguendo i suoi interessi e assaporando i profumi e le essenze di un mondo incustodito. Ma Starling non ha mai dimenticato i suoi incontri con il dottor Lecter e il raspare metallico della sua voce, che usa raramente, continua a infestare i suoi sogni. Anche Mason Verger ricorda il dottor Lecter ed è ossessionato dalla vendetta. Verger è stato la sesta vittima del dottor Lecter e, sebbene orrendamente sfigurato, è sopravvissuto per governare un vasto impero finanziario. Verger capisce presto che per far uscire il dottore allo scoperto deve usare come esca qualcuno a cui Lecter non può resistere: Clarice Starling.
Dopo l'uscita de Il silenzio degli innocenti, Harris ha trascorso diversi anni a scrivere il romanzo del sequel. Inizialmente Foster e il regista de Il silenzio degli innocenti Jonathan Demme avevano pensato di tornare per il sequel, ma loro e lo sceneggiatore Ted Tally rifiutarono perché lo ritenevano troppo lurido. Scott si è interessato al film mentre dirigeva Il Gladiatore (2000) e ha firmato dopo aver letto la sceneggiatura proposta da Dino De Laurentiis, che aveva prodotto Manhunter (1986), il primo film di Lecter. David Mamet e Steven Zaillian scrissero la sceneggiatura e le riprese iniziarono nel maggio 2000, per una durata di sedici settimane.
Hannibal è uscito il 9 febbraio 2001, dieci anni dopo Il silenzio degli innocenti. Era molto atteso e ha battuto i record di incassi negli Stati Uniti, in Australia, in Canada e nel Regno Unito, incassando 351,6 milioni di dollari durante la sua programmazione nelle sale. Ha ricevuto recensioni contrastanti; i critici hanno lodato le interpretazioni e le immagini, ma lo hanno ritenuto inferiore a Il silenzio degli innocenti e ne hanno criticato la violenza. Il film è stato seguito da un prequel, Red Dragon, nel 2002, con Hopkins che ha ripreso il suo ruolo di Lecter.
Un decennio dopo aver rintracciato il serial killer Jame Gumb, l'agente speciale dell'FBI Clarice Starling viene incolpata di un raid antidroga mal riuscito che ha portato Starling a sparare e uccidere cinque persone. Starling viene contattata da Mason Verger, l'unica vittima sopravvissuta del serial killer cannibale Hannibal Lecter, che è scomparso dopo essere sfuggito alla custodia durante le indagini su Gumb. Ricco pedofilo, Verger è stato paralizzato e sfigurato da Lecter durante una seduta di terapia. Da allora sta portando avanti un elaborato piano per catturare, torturare e uccidere Lecter. Sfruttando la sua ricchezza e la sua influenza politica, Verger fa riassegnare a Starling il caso di Lecter, sperando che il suo coinvolgimento faccia uscire Lecter allo scoperto.
Dopo aver saputo della disgrazia di Starling, Lecter le invia una lettera. Un'esperta di profumi identifica una fragranza sulla lettera: una crema per la pelle con ingredienti disponibili solo in pochi negozi al mondo. Contatta i dipartimenti di polizia delle città in cui si trovano i negozi, richiedendo i nastri di sorveglianza. A Firenze, l'ispettore capo Rinaldo Pazzi sta indagando sulla scomparsa del curatore di una biblioteca. Pazzi interroga Lecter, che è mascherato da Dr. Fell, l'assistente del curatore e custode.
Riconoscendo il Dr. Fell nel video di sorveglianza, Pazzi accede al database dei ricercati del Violent Criminal Apprehension Program. Viene a sapere che Verger ha messo una taglia personale di 3 milioni di dollari su Lecter. Alla ricerca della taglia, Pazzi ignora gli avvertimenti di Starling e tenta di catturare Lecter da solo. Recluta un borseggiatore per ottenere l'impronta digitale di Lecter da mostrare a Verger come prova. Il borseggiatore riesce a ottenere l'impronta e la consegna a Pazzi, ma viene ferito a morte quando Lecter gli recide l'arteria femorale. Lecter attira Pazzi in una stanza isolata di Palazzo Vecchio, lo lega, lo sventra e lo impicca al balcone.
Verger corrompe il funzionario del Dipartimento di Giustizia Paul Krendler per accusare Starling di aver nascosto una nota a Lecter, causando la sua sospensione. Lecter convince Starling a recarsi alla Union Station e a parlare con lei attraverso un telefono cellulare. Gli uomini di Verger, dopo aver seguito Starling, catturano e portano Lecter da Verger. Verger intende dare Lecter in pasto vivo a un branco di cinghiali allevati a questo scopo. Dopo che i suoi superiori si rifiutano di agire, Starling si infiltra nella tenuta di Verger. Dopo aver neutralizzato due guardie e liberato Lecter, viene colpita da una terza guardia. Lecter prende in braccio una Starling svenuta poco prima che i cinghiali sfondino le porte, divorando le due guardie ma ignorando Lecter. Verger ordina al suo medico Cordell Doemling di sparare a Lecter. Su suggerimento di Lecter, Cordell spinge il suo odiato capo nel recinto e Lecter si offre di prendersi la colpa. Lecter porta via Starling mentre Verger viene mangiato vivo dai suoi stessi cinghiali.
Lecter porta Starling nella casa isolata sul lago di Krendler e cura la sua ferita. Quando Krendler arriva, Lecter lo sottomette e lo droga. Starling, disorientata dalla morfina e vestita con un abito da cocktail, si sveglia e trova Krendler seduto alla tavola imbandita per una cena elegante. Indebolita dalle droghe, osserva con orrore Lecter che apre il cranio di Krendler, rimuove parte del suo cervello, lo fa saltare in padella e glielo dà in pasto. Starling cerca di attaccare Lecter, ma lui la sopraffà e le intrappola i capelli in uno sportello del frigorifero. Lui la bacia; mentre lui è distratto, lei gli ammanetta il polso al suo. Sentendo la polizia avvicinarsi, Lecter solleva una mannaia sulla mano di lei. In seguito, Starling si consegna all'FBI con le mani intatte.
Durante un volo, Lecter si prepara a mangiare un pasto che si è portato da solo mentre indossa il braccio fasciato in un'imbragatura. Lecter condivide il cervello cucinato da Krendler con un ragazzo curioso che lo stava guardando mangiare, dicendo che è importante "provare sempre cose nuove".