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Nel quartiere Roppongi di Tokyo, lo studente liceale Shu Ouma incontra una ragazza ferita di nome Inori Yuzuriha, la vocalist di un popolare gruppo internet Egoist, che si rifugia nel laboratorio del suo cineclub. Gli Anticorpi del GHQ prendono d'assalto il laboratorio e la arrestano perché coinvolta nel Funeral Parlor. Shu segue le coordinate del robot di Inori fino a una zona di lancio dove incontra il leader di Funeral Parlor, Gai Tsutsugami, che gli chiede di proteggere una fiala. Quando gli Anticorpi iniziano ad attaccare l'area di Roppongi alla ricerca della fiala, questa si frantuma mentre Shu va a salvare Inori, minacciata dai mech Endlave del GHQ. La fiala contiene il Genoma del Vuoto, una potente arma genetica derivata dal Virus dell'Apocalisse che conferisce a Shu il "Potere del Re", un'abilità che permette alla sua mano destra di estrarre i Vuoti, armi della psiche delle persone che assumono una forma fisica. Shu estrae quindi il Vuoto di Inori e distrugge gli Endlaves che lo attaccano.

Dopo aver deciso di unirsi al Funeral Parlor, Shu inizia a innamorarsi di Inori, che assomiglia molto alla sua defunta sorella Mana. Tuttavia, abbandona il gruppo dopo aver causato la morte del fratello minore di un compagno di classe durante una delle sue missioni. In assenza di Shu, i Funeral Parlor tentano di rubare al GHQ il meteorite che ha originariamente causato l'epidemia del Virus dell'Apocalisse. Nel frattempo, Gai e le sue forze cadono in una trappola: gli Anticorpi decimano i loro ranghi con una trasmissione di "risonanza genetica" che scatena il virus in tutta Tokyo. In mezzo al caos, il leader degli Anticorpi, Shūichirō Keido, prende il controllo del GHQ e si concentra sull'eliminazione dei resti del Funeral Parlor.

Dopo aver appreso che i suoi ex compagni sono in imminente pericolo di annientamento, Shu corre al centro di Tokyo per salvarli. Con l'aiuto dei suoi compagni di classe, sfonda la barricata in cui sono bloccati. Nel frattempo, Inori inizia a invertire gli effetti dell'epidemia grazie a una trasmissione di risonanza canalizzata da una delle sue canzoni. Questo improvviso cambiamento di fortuna si rivela solo temporaneo quando Yu, un misterioso ragazzo in possesso del "Potere del Re", appare dal nulla e rapisce Inori, facendo riprendere l'epidemia con tutta la sua forza.

Shu trova Inori prigioniera di Keido, che la sta usando come parte di una "cerimonia di matrimonio" per resuscitare Mana. Keido spiega che Inori è stata creata per fornire un corpo fisico all'anima di Mana, in modo che potesse dare vita a una nuova razza umana una volta che la popolazione attuale fosse stata distrutta dal Virus dell'Apocalisse. I ricordi repressi di Shu ritornano improvvisamente, facendogli ricordare che Mana è stata la prima a essere infettata dal virus e che il suo crollo mentale ha portato agli eventi di Lost Christmas. Shu ricorda anche che Gai non è altro che Triton, un amico d'infanzia che ha incontrato per la prima volta dieci anni fa quando Mana lo salvò dal mare. Con l'aiuto di Gai, Shu libera Inori dalla presa di Keido prima di trafiggere la capsula di stasi di Mana. Le azioni di Shu salvano il mondo dal Virus, ma Gai rimane ucciso nel processo.

Due settimane dopo, il GHQ sotto la guida di Keido sigilla l'area circostante Roppongi, ora chiamata Loop 7, prima di procedere all'eliminazione sistematica degli abitanti. Un gran numero di adolescenti si rifugia al liceo Tennouzu insieme ai membri del Funeral Parlor Shu, Inori, Ayase e Tsugumi. Con le scorte di cibo e vaccini in esaurimento, Shu viene eletto nuovo presidente del consiglio studentesco. Nonostante all'inizio aspiri a governare in modo giusto chi è sotto la sua guida, la sua leadership diventa sempre più dispotica e cinica dopo che il suo iniziale rifiuto di adottare il sistema di esclusione del Voids-Ranking porta alla morte del suo caro amico e interesse amoroso, Hare Menjou.

Alla fine Shu e gli altri riescono a fuggire dal Loop 7. Tuttavia, al momento della fuga, un Gai resuscitato appare all'improvviso e recide il braccio destro di Shu prima di trasferire il Genoma del Vuoto a se stesso. Per assicurare la fuga di Shu, Inori tiene a bada da sola il GHQ finché le sue forze non la sopraffanno. Poco dopo, la matrigna di Shu, Haruka Ohma, tradisce il GHQ e ruba il terzo Genoma del Vuoto. Alla fine Shu se lo inietta prima di assumere il comando del Funeral Parlor per salvare Inori e liberare il Giappone una volta per tutte.

Dopo che Gai trasmette un messaggio al mondo di non interferire con le azioni del GHQ in Giappone, si unisce a Yu e Keido per preparare la resurrezione di Mana nel corpo di Inori. Si scopre che il GHQ è solo una copertura per Da'ath, un antico culto che cerca di provocare con la forza l'evoluzione dell'umanità con il Virus dell'Apocalisse. Quando il virus inizia a diffondersi in tutto il pianeta a partire dalla Tokyo Tower, Funeral Parlor e i suoi alleati organizzano un'offensiva massiccia contro Tokyo Bay per salvare il mondo.

Nella battaglia finale della serie, Shu riesce a sconfiggere Yu e Gai mentre Funeral Parlor distrugge le forze del GHQ. Vedendo i suoi piani rovinati irrimediabilmente, Keido si suicida iniettandosi il virus. Un Gai morente spiega a Shu di aver aiutato Da'ath affinché Mana potesse svolgere il suo ruolo maledetto di Eva della Quarta Apocalisse. Una volta completato il suo ruolo, Gai dice che Mana può finalmente riposare in pace. Gai ammette anche di essere pienamente consapevole che le sue azioni sono state sbagliate e che il fatto di essere odiato dai suoi compagni e che Shu voglia ucciderlo lo rende giusto e corretto. Sceglie di morire con Mana mentre il virus li avvolge entrambi. Quando si imbatte in Inori, pesantemente infetta, Shu la abbraccia e attiva il suo Vuoto per assorbire in sé tutte le tracce del Virus dell'Apocalisse. Prima di essere consumata, Inori salva Shu sacrificando il suo corpo per distruggere definitivamente il virus. Con il virus finalmente debellato, la torre del GHQ crolla e tutti scappano. Alcuni anni dopo, Ayase, Tsugumi, Yahiro, Kanon, Souta e Shu, ormai cieco, festeggiano il compleanno di Hare in una Tokyo ricostruita.