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Il dottor Vladimir Nekhorvich, esperto di biochimica, invia un messaggio all'IMF per Ethan Hunt, un suo vecchio amico. Avverte che il suo datore di lavoro alla Biocyte Pharmaceuticals lo ha costretto a sviluppare un'arma biologica per trarre profitto dalla cura. Organizza un incontro con Ethan per consegnargli il virus Chimera e il suo rimedio, Bellerophon. Con Ethan in vacanza, l'IMF invia l'agente Sean Ambrose, travestito da Ethan, a incontrare Nekhorvich su un aereo passeggeri. Ambrose si dà alla macchia, uccidendo Nekhorvich e rubando Bellerophon, distruggendo l'aereo per coprire la loro fuga.

Il direttore dell'IMF Swanbeck informa Hunt delle circostanze della morte di Nekhorvich e i due stabiliscono che il responsabile è Ambrose. Swanbeck incarica Ethan di recuperare il virus e la sua cura e gli fa reclutare Nyah Nordoff-Hall, una ladra professionista che attualmente opera a Siviglia, in Spagna, nonché ex fidanzata di Ambrose. Hunt la recluta con successo per rintracciare Ambrose e la sua squadra e per spiare Ambrose, nonostante la sua riluttanza.

Hunt riunisce la sua squadra, l'hacker informatico Luther Stickell e il pilota Billy Baird, a Sydney, in Australia, dove si trovano i laboratori Biocyte e dove soggiorna Ambrose. Mentre Ethan sorveglia Biocyte, Nyah riaccende la sua precedente relazione con Ambrose e trasmette informazioni alla squadra di Ethan. Ambrose incontra l'amministratore delegato di Biocyte, John C. McCloy, e gli mostra un video di Chimera che infetta uno dei colleghi di Nekhorvich prima di ricattare McCloy affinché collabori con lui. Nyah ruba la scheda di memoria della telecamera e la consegna a Ethan. I due scoprono che Chimera ha un periodo di quiescenza di 20 ore prima di causare la morte per distruzione di massa dei globuli rossi della vittima. Bellerophon può salvare la vittima solo se usato entro quel periodo di 20 ore. Quando Nyah restituisce con discrezione la scheda di memoria ad Ambrose, si accorge che è nella tasca sbagliata della sua giacca.

La squadra di Hunt rapisce McCloy per ottenere informazioni. Scoprono che gli unici campioni di Bellerophon sono stati presi da Nekhorvich e sono ora nelle mani di Ambrose. Ambrose ha la cura ma non il virus; a sua insaputa, Nekhorvich si è iniettato il Chimera per farlo uscire dalla Biocyte. Ambrose intende scambiare un campione di Bellerophon con McCloy per il Chimera. La squadra di Hunt irrompe nella Biocyte per distruggere il virus prima che lo scambio possa avvenire. Ambrose, fingendosi Ethan, inganna Nyah e le rivela il piano, poi cattura Nyah e fa irruzione nella Biocyte per assicurarsi il virus. Ethan riesce a distruggere tutti i campioni di Chimera tranne uno prima che Ambrose intervenga e ne nasce uno scontro a fuoco che culmina con la caduta del campione sul pavimento tra Ambrose ed Ethan. Ambrose ordina a Nyah di raccogliere il campione, ma lei se lo inietta, impedendo ad Ambrose di eliminarla dopo il prelievo. Nyah prega Ethan di ucciderla insieme al virus, ma Ethan rifiuta. Ambrose rapisce Nyah mentre Ethan fugge dalla struttura.

Ambrose libera Nyah che vaga per le strade di Sydney in stato confusionale, con l'intenzione di scatenare una pandemia. Si offre di vendere Bellerophon a McCloy in cambio di opzioni sulle azioni che lo faranno diventare l'azionista di maggioranza di Biocyte. Intende arricchirsi con le azioni di Biocyte grazie alla richiesta di Bellerophon dopo la liberazione di Chimera. Hunt si infiltra nella riunione e ruba i campioni rimanenti di Bellerophon. Mentre Hunt è inseguito dagli uomini di Ambrose, Luther e Billy localizzano Nyah, che si è rifugiata su una scogliera con l'intenzione di uccidersi per prevenire l'epidemia. Ethan uccide gli uomini di Ambrose, ma l'ultimo uomo, Hugh Stamp (il migliore amico di Ambrose), viene accidentalmente ucciso dallo stesso Ambrose. Ambrose insegue Hunt su una spiaggia, dove Hunt lo sconfigge in una brutale scazzottata. A poco tempo dal conto alla rovescia di 20 ore, Luther raggiunge Ethan sulla spiaggia. Mentre Ethan sta per dare a Luther il contenitore Bellerophon, Ambrose si riprende e punta una pistola contro Hunt. Hunt lancia il contenitore a Luther e salta via dal colpo di Ambrose, mentre tira fuori dalla sabbia una pistola che usa per uccidere Ambrose. Luther inietta a Nyah il Bellerophon in tempo per salvarla.

Il Direttore Swanbeck si rende conto che Hunt ha distrutto il virus, ma l'IMF cancella la fedina penale di Nyah e Ethan inizia la sua vacanza con lei a Sydney.