Cady Heron, una sedicenne cresciuta in Kenya e istruita a casa, si trasferisce negli Stati Uniti per frequentare la North Shore High School. Qui scopre le complesse dinamiche sociali del liceo, entrando in contatto con le "Plastics", un trio di ragazze popolari guidate dalla carismatica ma manipolatrice Regina George. Mentre cerca di adattarsi e trovare il suo posto, Cady si trova coinvolta in una serie di intrighi e rivalità che mettono alla prova la sua identità e le sue amicizie.