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Sono passati due mesi da quando un ceppo del morbo della mucca pazza è mutato in "morbo della persona pazza" che si è trasformato in "morbo degli zombie pazzi", che ha invaso tutti gli Stati Uniti (con l'infezione che presumibilmente si è diffusa nel resto del mondo), trasformando molti americani in feroci zombie. I sopravvissuti all'epidemia zombie hanno imparato che non è consigliabile affezionarsi ad altri sopravvissuti perché potrebbero morire in qualsiasi momento, quindi molti hanno iniziato a usare come soprannome la propria città di origine.

Lo studente universitario solitario Columbus (Jesse Eisenberg) si sta dirigendo dal suo dormitorio ad Austin, in Texas, verso Columbus, in Ohio, per vedere se i suoi genitori sono ancora vivi. Incontra Tallahassee (Woody Harrelson), un altro sopravvissuto, che è particolarmente aggressivo quando uccide gli zombie. Anche se non sembra essere amichevole, Tallahassee permette a Columbus di viaggiare con lui. Tallahassee dice che gli manca il suo cucciolo, "Buck", che è stato ucciso dagli zombie, oltre alla sua dipendenza dai Twinkies, che cerca attivamente di ritrovare.

La coppia incontra Wichita (Emma Stone) e sua sorella minore Little Rock (Abigail Breslin) in un negozio di alimentari. Le sorelle si rivelano essere delle truffatrici e ingannano Tallahassee e Columbus per farsi consegnare le armi fingendo che Little Rock sia infetta dalla malattia e rubando poi la loro Escalade. I due uomini trovano un Hummer H2 giallo carico di armi e inseguono le sorelle. Tuttavia, le ragazze tendono loro un'altra trappola e li prendono in ostaggio. Tallahassee ruba la sua pistola e si scontra con Wichita, finché Columbus non interviene dicendo che hanno problemi più grandi di cui preoccuparsi, creando una tregua tra i due.

Le sorelle rivelano che si stanno recando al parco divertimenti Pacific Playland di Los Angeles, un'area presumibilmente priva di zombie. Dopo aver appreso che la sua città natale è stata distrutta e i suoi genitori probabilmente uccisi, Columbus decide di accompagnare gli altri in California. Durante il viaggio, Columbus cerca di impressionare e corteggiare Wichita.

Quando il gruppo raggiunge Hollywood, Tallahassee li indirizza alla villa di Bill Murray. Tallahassee e Wichita incontrano lo stesso Murray, non infetto ma travestito da zombie per poter camminare in sicurezza in città. Murray viene ucciso quando Columbus gli spara, scambiandolo per uno zombie vero e proprio durante uno scherzo mentre guardava Ghostbusters con Little Rock. Durante una partita a Monopoli, Columbus si rende conto che "Buck" non era il cucciolo di Tallahassee, ma il suo giovane figlio, che era stato infettato ed era morto. Wichita e Columbus diventano sempre più attratti l'uno dall'altro e Tallahassee lega con Little Rock, con cui prima era in conflitto. Nonostante l'attrazione di Wichita per Columbus, la ragazza teme di legarsi a lui e parte con Little Rock per il Pacific Playland il mattino seguente. Columbus decide di seguire Wichita e convince Tallahassee a unirsi a lui.

Al Pacific Playland, le sorelle attivano tutte le giostre e le luci per godersi il parco, solo per attirare involontariamente l'attenzione di una moltitudine di zombie nell'area circostante. Ne segue un inseguimento e, proprio mentre le sorelle sono intrappolate in una giostra a torre, arrivano Tallahassee e Columbus. Tallahassee attira gli zombie e crea un diversivo per Columbus per raggiungere la torre di risalita; entrambi sfruttano le attrazioni a loro vantaggio. Alla fine Tallahassee si rinchiude in una cabina di gioco e spara agli zombie che arrivano. Columbus riesce a eludere e a sparare a diversi zombie per raggiungere la torre e aiutare le ragazze a scendere, ma non prima di aver cambiato una delle sue regole di sopravvivenza per sconfiggere la sua paura dei clown mentre affrontava un clown zombie. Come dimostrazione di gratitudine, Wichita bacia Columbus e rivela il suo vero nome: Krista. Quando il gruppo lascia il Pacific Playland, Columbus si rende conto che senza relazionarsi con le altre persone, tanto vale essere uno zombie e che ora ha quello che ha sempre desiderato: una famiglia.

Una gag ricorrente (e un tema centrale del film) è l'elenco di regole che Columbus elabora per sopravvivere nel mondo infestato dagli zombie. Alla fine del film, la sua lista conta 33 regole, ma solo alcune vengono menzionate. Una serie di video promozionali con Woody Harrelson e Jesse Eisenberg ha ampliato l'elenco presentato nel film.

Wichita e Little Rock hanno la loro regola: "Non fidarti di nessuno. Solo io e te".